Los Jefes Yo-kai (Japonés: ボス妖怪 Bosu Yōkai) son enemigos que se presentan a lo largo de la historia. Estos son un tipo de Yo-kai particularmente grandes en tamaño, y que normalmente no van acompañados de otros Yo-kai.
La mayor parte de los capítulos de los juegos acaban con un combate con un jefe, o incluso con más de 1. Sus medallas solo aparecen en una sección especial del Medálium, justo después de los Yo-kai legendarios, y estas medallas no representan su amistad, sino la prueba de que han sido derrotados.
Los jefes Yo-kai cuentan con ciertas particularidades respecto a los Yo-kai normales: Tienen muchos PV (El más débil, tiene 320 PV), no tienen habilidades (Excepto Gargantúo, Cazamentires y Demoniorco), a algunos se les puede atacar en varios puntos (Alguno de ellos tal vez sea un punto débil), su barra de vida aparece a la izquierda en vertical, son mucho más difíciles de espiritar (Algunos son imposibles de espiritar), pueden tener más de un atributo o incluso ninguno, suelen tener muchos más movimientos y más variados, pueden atacar a más de 1 Yo-kai simultáneamente, e incluso espiritar con algunos de sus ataques. Sus animáximum SIEMPRE causan daño (Algunos además espiritan negativamente), y no se pueden cancelar simplemente atacándoles, sino haciendo alguna acción especial, mientras que con ciertos jefes es inevitable.
Los jefes Yo-kai no pueden darte su medalla ni venirse contigo, excepto algunos (Muy pocos) que si lo hacen en juegos posteriores al juego en el que debutaron, aunque el jefe Yo-kai que se viene contigo es una versión más pequeña, con rango (B como mínimo), con una habilidad, y unos movimientos normales. En muy pocos casos, su atributo cambia cuando se viene contigo.
Lista de Jefes Yo-kai:[]
Introducidos en Yo-kai Watch[]
| Imagen | Nombre | Atributo/s |
|---|---|---|
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Babamandra | 
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Termascino |
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Bergantín | 
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Animanstruo | 
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Fantasmurái | 
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Tarantutor | 
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Dr. Majarov | 
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McKraken (1ª forma) |
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McKraken (2ª forma) | Desconocido/s |
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Duoleta |
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Cantaderna |
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Ojimandra |
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Jabalupo |
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Estigio VI |
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Clipso |
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Dr. Sintripas |
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Terrormadura |
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Calarrupto | Desconocido/s |
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Caldewok |
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Gargantúo |
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Cazamentires |
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Demoniorco |
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Introducidos en Yo-kai Watch 2 Carnánimas/Fantasqueletos[]
| Imagen | Nombre | Atributo/s |
|---|---|---|
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Tripasqueleto | Desconocido |
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Meganyan |
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Capitán Penas |
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Cicluracán |
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Áurea |
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Argenta | 
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Lady Desdicha |
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Lady Démona | Desconocido |
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Manojo |
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Torbellóptico |
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Martillete |
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Capipalante |
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Pili |
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Mili |
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Lady Espanto |
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Kali Mera | Desconocido |
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Aureosqueleto | Desconocido |
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Diamanqueleto
* |
Desconocido |
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Manazas
* |
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Retinado
* |
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Rúbeo J
* |
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Gran Sabueso
* |
Desconocido |
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Intelecto
* |
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Introducidos en Yo-kai Watch 2 Mentespectros[]
| Imagen | Nombre | Atributo/s |
|---|---|---|
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Nulo | Desconocido |
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Testructor |
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Infinitio |
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Expresso |
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Kabukio | Desconocido |
Introducidos en Yo-kai Watch 3[]
| Imagen | Nombre | Atributo/s |
|---|---|---|
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Chatárrenstein | Desconocido |
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Supergerente | Desconocido |
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Ilusionisto | Desconocido |
Introducidos en Yo-kai Watch Blasters[]
| Imagen | Nombre | Atributo/s |
|---|---|---|
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Devoramonios |
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Devoralmas |
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Introducidos en Yo-kai Watch 4[]
(Algunos nombres no oficiales)
| Imagen | Nombre | Atributo/s |
|---|---|---|
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Babamandra
(Shadowside) |
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Intestitán |
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Belzinfernal |
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Isotomas |
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Baba Yaga |
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Búhxino, el dios Oni |
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Lady Aracnia |
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Tamamo |
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Belzinfernal Tormento |
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Shien |
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Gran Ananta Tormento |
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Tormento | Desconocido |
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Ángel del Tormento | Desconocido |
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Gran Anata Oscuro |
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Termascino |
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Jabalupo |
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Raidenryu | Desconocido |